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新研究发现蝎子毒液能杀耐药菌,还能治肺结核?太硬核了吧!

时间:2021-06-16 00:17 点击次数:
  本文摘要:都说道毒蝎心肠,全世界范围内,每年有150万人因传染丧命,被迫让人敬而远之,但蝎子毒液中并非所有的化合物都对人体身体健康危害,近年来,已从蝎子毒液中分离出具备多种有益性质还包括抗菌、抗和抗炎活性的化合物。最近,来自加利福尼亚斯坦福大学和墨西哥国立自治权大学的科学家们又有了一个很有期望的找到,墨西哥东部一种蝎子(Diplocentrusmelici/D.Melici)毒液中有两种化合物可抗金黄球菌和耐药病细菌。该研究的结果已公开发表在PNAS杂志上。

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都说道毒蝎心肠,全世界范围内,每年有150万人因传染丧命,被迫让人敬而远之,但蝎子毒液中并非所有的化合物都对人体身体健康危害,近年来,已从蝎子毒液中分离出具备多种有益性质还包括抗菌、抗和抗炎活性的化合物。最近,来自加利福尼亚斯坦福大学和墨西哥国立自治权大学的科学家们又有了一个很有期望的找到,墨西哥东部一种蝎子(Diplocentrusmelici/D.Melici)毒液中有两种化合物可抗金黄球菌和耐药病细菌。该研究的结果已公开发表在PNAS杂志上。蝎毒液找到的2种物质能抗菌迄今为止叙述的大多数毒液成分都是小肽和大蛋白。

非蛋白成分的分离出来是一个新兴的研究领域。来自斯坦福大学的Zare教授团队和来自墨西哥国立自治权大学的Possani教授团队联合合作确认了D.Melici毒液中的先导化合物。而整个过程只不过是十分艰难的,首先是D.Melici这种蝎子很难搜集,因为在冬季和旱季都掩盖在地里,不能在雨季才能寻找它们。

为了“吸管”蝎子的毒液,研究人员在D.Melici的尾巴上产生保守的电性刺激,却只提供到0.5毫升的毒液可供用于,这比一只蚊子一次摄取的血液量较少10倍。而且在这个过程,研究小组找到毒液一曝露在空气中就变为褐色。

经过几项脆弱试验后,研究人员指出这一变化是由蝎毒制备的两种1,4-苯醌化合物引发的。这些化合物中的每一种与空气认识时都会变为有所不同的颜色,一种是红色,另一种是蓝色,我们就叫它们白苯醌和蓝苯醌吧!苯醌类化合物具备抗菌性能,但研究小组确认白苯醌和蓝苯醌以前是不得而知的,它们两在结构上涉及,但有微小的区别,白苯醌一个分支上有一个氧原子,蓝苯醌一个分支上有一个硫原子”。白/蓝苯醌超级抗菌药?诱导金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌是人类肺部病毒感染中最少见的病原菌,可引发局部肺部病毒感染,也可引发、、等,甚至、脓毒症等全身病毒感染。

鉴于苯醌能杀掉细菌,研究者用圆盘蔓延法测定了白/蓝苯醌对金黄色葡萄球菌的抑制作用,结果显示对金黄色葡萄球菌生长有显著的抑制作用。根据抑制作用的直径,白苯醌比蓝苯醌极具活性。

后用肉汤微溶解法证实了这一差异。白苯醌的低于抑制作用浓度(MIC)为4μg/ml,蓝苯醌的MIC为6μg/ml。用(MIC=0.5μg/ml)作为阳性对照。

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在其MIC下6小时内可杀菌90%的金黄色葡萄球菌,24小时内杀菌99.9%。但对于大肠杆菌(革兰氏菌)和白色念珠菌(病原真菌),白/蓝苯醌皆无活性。诱导耐多药的结核分枝杆菌某种程度,使用肉汤微溶解试验,检测白/蓝苯醌对结核分枝杆菌H37RV(此类研究中常用的结核致病菌株)和耐热多药(MDR)菌株的诱导效果。

有意思的是,只有蓝色苯醌对结核分枝杆菌(H37RV和MDR)有显著的抑制作用,对两种菌株的MIC皆为4μg/ml,这与异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、什西沙星和卷曲霉素对结核分枝杆菌脆弱菌株的MIC相近。而红苯醌仅有在浓度低于160μg/ml时具备抑制作用,意味著它不合适抗结核分枝杆菌的研发。此外,蓝色苯醌可使结核分枝杆菌超微结构再次发生转变,这与结核分枝杆菌曝露于异烟肼时再次发生的情况相近,异烟肼对结核杆菌有诱导和杀菌起到,其生物膜穿透性好,为选用抗结核药,可阻碍细胞壁的制备。经两者处置后,结核分枝杆菌显著被损失性变长,细胞质电沉积团块,细胞壁被毁坏。

对于抗菌来说这是一个让人欢心鼓舞的找到,但接下来的问题是,如果转至体内,它在杀掉细菌的同时,否也“杀掉”了宿主细胞(比如,高等生物的我们?)。研究者得出的答案是驳斥的!蓝苯醌并未对小鼠肺部导致受损使用BALB/C小鼠实验性病毒感染模型,检测蓝色苯醌对进行性肺结核的杀菌活性。间隔一天通过气管内途径给药8ug蓝苯醌,持续2个月;在此期间,不受病毒感染的小鼠并未经常出现显著的进性肺结核的少见症状症状(体重没减低,也没经常出现毛状凸起)。

与阴性对照组(仅有用盐水处置的不受病毒感染小鼠)比起,还明显减少肺部细菌负荷(小于90%)(图4A)。这一结果与组织学变化密切相关;与对照组小鼠比起,蓝色苯醌化疗组小鼠的肺部的组织受损(肺炎)增加了两倍(图4B)。最重要的是,某种程度剂量的蓝苯醌给身体健康小鼠的气管内输出1个月,然后处决它们并检查它们的肺部。他们的肺组织学完全几乎长时间,在小静脉周围只有严重的炎症增生,也并未找到任何纤维化现象(图5)。

解释蓝苯醌并会毁坏体内肺部的完整性。对人类肿瘤细胞起到不完全一致从抗菌实验和小鼠实验来看,白/蓝苯醌有可能作为新的抗生素的先导化合物,因此研究者又评估了它们对人类细胞株的起到。在浓度为1、5和25μm的白和蓝苯醌下,A549细胞(肺腺癌细胞系)比较不不受影响,指出这些苯醌可必要应用于肺化疗。

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但是,白/蓝色苯醌类对Jurkat(T细胞白血病细胞系)、Te671(横纹肌肉瘤细胞系)和SH-SY5Y(骨髓神经细胞瘤-toma细胞系)的丧生具备同等的诱导起到。此外,研究者还检查了两种多见于人类血液中的细胞,红细胞和外周血单个核细胞(PBMCs)。

即使在红/蓝苯醌低于100μg/ml的剂量下,2小时后也没仔细观察到红细胞发炎。然而,在红/蓝苯醌25μM的浓度下,12小时后分别杀掉60%和50%的PBMCs。苯醌都以剂量依赖性的方式将谷胱甘肽水解成适当的衍生物,指出产生的高活性氧可在引起细胞死亡中起着起到,但这也有可能是抗结核活性的机制之一。更好的挑战和谜团这两种新发现的化合物,红色苯醌在杀掉金黄葡萄球菌方面十分有效地,蓝色苯醌在杀掉造成结核病的细菌方面十分有效地,而且或许是安全性的,这使得它们有可能沦为新的化疗药物的理想自由选择。

但是确实要付诸于临床,它还有一段很长的路要回头。蝎子毒液是世界上最贵重的材料之一,每加仑必须3900万美元,这完全没有人用的起,所以确认哪些是关键成分并需要制备它们至关重要。

此外,从小鼠和人类细胞实验来看,白、蓝苯醌有可能不是毒液的剧毒成分,蝎子为什么不会生产这些化合物。无论D.Melici蝎子毒液中红/蓝苯醌最后能否沦为外用耐药菌的超级英雄,它们的找到重燃外用耐药菌新希望。


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